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Morte cardiaca improvvisa - sindrome di Brugada

Cos'è e come si manifesta la sindrome di Brugada?

La sindrome di Brugada è una malattia genetica caratterizzata da una disfunzione delle proteine che regolano l’attività elettrica del cuore. Questo comporta un aumentato rischio di alterazioni del ritmo cardiaco (aritmie ventricolari), che possono risultare anche letali. Chi ne è affetto presenta un cuore apparentemente normale e spesso non manifesta alcun sintomo, ma può andare incontro a morte improvvisa a causa dall’insorgenza, non prevedibile, di aritmie ventricolari maligne. La sindrome di Brugada rappresenta un’importante causa di morte improvvisa nei giovani e negli atleti, sebbene non vi sia una stretta correlazione delle aritmie con lo sforzo, dato che queste possano insorgere anche nel sonno.

Come si trasmette la sindrome di Brugada?

Ad oggi sono stati identificati numerosi difetti a carico di geni che contengono le informazioni per proteine coinvolte nella regolazione del flusso di sodio, potassio e calcio attraverso le membrane delle cellule cardiache. La trasmissione della malattia avviene prevalentemente con modalità autosomica dominante, quindi un genitore ha una probabilità su due di trasmettere la malattia al figlio.
Come avviene la diagnosi della sindrome di Brugada?
La diagnosi si basa sul riscontro di specifiche alterazioni nell’elettrocardiogramma, associate a sincope o arresto cardiaco, aritmie ventricolari maligne documentate o a una storia familiare che riporta casi simili. La conferma definitiva è data dall’analisi genetica. Si è riscontrato che a parità di difetto genetico, e tra membri della stessa famiglia, le manifestazioni cliniche possono essere molto diverse e andare dalla completa mancanza di sintomi fino alla comparsa di aritmie ventricolari letali.

Il test per lo studio della sindrome di Brugada si puo richiedere in regime di accreditamento col Sistema Sanitario Regionale con i seguenti codici :

per una diagnosi veloce di aneuploidie dei cromosomi 13, 18, 21, X e Y

La QF PCR è un metodo rapido di genetica molecolare in grado di diagnosticare in 4-5  giorni le anomalie di numero dei cromosomi più frequentemente riscontrate in diagnostica prenatale:

• la trisomia 21 o sindrome di Down
• la trisomia 13 o sindrome di Patau
• la trisomia 18 o sindrome di Edwards
• le anomalie di numero del cromosoma X (sindrome di Klinefelter e di Turner)
• poliploidie

Non è, però, in grado di evidenziare i riarrangiamenti cromosomici strutturali che sono molto rari e di difficile interpretazione relativamente agli esiti sull'individuo portatore.

Perchè scegliere la QF PCR invece del Cariotipo?

E’ di grande importanza sapere che la QF PCR è un esame preliminare perché da risultati parziali, limitati ai cromosomi 21, 13, 18, X e Y, e va sempre affiancato al cariotipo completo, sia esso tradizionale che molecolare.
Fino ad oggi ci si è sempre avvalsi solo della citogenetica classica per determinare il cariotipo mediante coltura di cellule fetali e per rilevare aneuploidie e riarrangiamenti cromosomici.  Questo lungo periodo di attesa che intercorre tra il prelievo e la comunicazione dei risultati può generare tensione psicologica ed ansia, in alcuni casi è stato dimostrato come questo periodo di incertezza sul futuro della gravidanza possa influenzare lo sviluppo del feto ritardando il legame materno-fetale.

Questa tecnica, consente di ottenere un risultato diagnostico sensibile e rapido per le più frequenti aneuploidie fetali responsabili delle più comuni patologie neonatali (Sindrome di Down, Patau, Edwards, Turner, Klinefelter)

In base alle Linee Guida di diagnostica citogenetica (Consensus del 1995 e del 2005), le indicazioni per effettuare esami prenatali invasivi volti ad analizzare il cariotipo del feto sono:

• età materna ≥ 35 anni al momento del concepimento;
• positività dell’anamnesi personale, famigliare o di coppia (precedente figlio affetto da anomalia dei cromosomi;
• genitori portatori di anomalia strutturale dei cromosomi geneticamente bilanciata; genitori con riscontro citogenetico di mosaico cellulare);
• anomalie fetali osservate in ecografia;
• rischio aumentato di anomalia cromosomica in base al risultato di test di screening

Attualmente la tipizzazione HLA viene effettuata con metodiche di biologia molecolare.

Presso il nostro laboratoio ABC Analisi Cliniche s.r.l. (ad Agrigento) si esegue genotipizzazione molecolare a bassa risoluzione:

HLA di classe I di tipo A, B, C, HLA di classe II DQ, DR

Esempi di malattie associate con alleli HLA

Esiste una correlazione significativa, ampiamente descritta, tra alcuni antigeni HLA e molte malattie autoimmuni. Pressochè tutte le malattie associate con la presenza di antigeni HLA di classe II sono malattie autoimmuni. Si tratta di malattie multifattoriali ed ereditarie, in cui la componente ereditaria è poligenica: cioè più geni indipendenti contribuiscono a determinarla.

Diabete mellito tipo I

Uno degli esempi più noti di malattie autoimmuni associate ad HLA. Studi sull’ associazione fra diabete mellito ed antigeni HLA nella popolazione, ed anche sulla segregazione degli alleli HLA nelle famiglie con individui affetti, hanno messo in luce una significativa correlazione con gli alleli HLA di classe II DR3 e DR4.

Malattia Celiaca

Rappresenta un’intolleranza alimentare permanente al glutine caratterizzata da una risposta immunitaria inappropriata in soggetti geneticamente predisposti. E’ la forma più comune di intolleranza alimentare nei paesi occidentali e colpisce circa 1 individuo su 100. Si tratta di un complesso disordine genetico che coinvolge più regioni cromosomiche, di conseguenza quindi, più loci sembrano entrare a far parte nella suscettibilità alla malattia. Da diversi anni ormai è stata riportata un’associazione con l’antigene HLA-DQ8 (DQA1 0301/DQB1 0302), successivamente è stata osservata un’associazione, più stretta della precedente, con gli antigeni HLA-DR3 e DR7; in ultimo è stata ampiamente descritta un’associazione con HLA-DQ 2 (DQA1 0501/DQB1 0201). L’antigene DQ2 è presente infatti in più del 90% dei pazienti: per questo motivo è stato per molto tempo considerato la molecola direttamente responsabile della suscettibilità alla malattia. La tipizzazione HLA è utile come test genetico di suscettibilità che valuta la maggiore o minore predisposizione di un individuo a sviluppare la malattia celiaca.

Malattie reumatologiche: Artrite Reumatoide e Spondiloartropatie

L’Artrite Reumatoide è una malattia cronica sistemica, caratterizzata da poliartrite infiammatoria. La suscettibilità a sviluppare AR è data in circa il 30% dei casi dall’associazione con aplotipi HLA di classe II. Variazioni alleliche di DRB1 determinano un più alto rischio, con eterogeneità allelica secondo la popolazione in esame. Le Spondiloartropatie, tra cui la Spondilite Anchilosante, sono malattie reumatologiche croniche con interessamento assiale. L’associazione con l’HLA-B27 è molto noto, mentre ancora sconosciute sono le basi molecolari che la determinano. In circa il 60-90% di casi di Spondiloartropatie ad esordio giovanile è presente l’HLA-B27, l’allele più frequentemente identificato è il B27*05.

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali comprendono: Malattia di Crohn, Rettocolite Ulcerosa e Colite Indeterminata . Rappresentano disordini cronici di natura multifattoriale, in cui fattori ambientali e fattori genetici contribuiscono all’insorgenza della malattia, determinando una disregolazione immunitaria in senso pro-infiammatorio del tratto gastrointestinale. Studi di associazione hanno permesso di identificare l’associazione tra Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali e HLA, con una stretta correlazione genotipo/fenotipo. La Rettocolite Ulcerosa presenta un grado di suscettibilità genetica maggiore della Malattia di Crohn (60-100% vs 10%). Sono stati identificati in particolare 2 alleli HLA di classe II: DRB1*1502 e DRB1*0103, entrambi a bassa prevalenza nella popolazione europea. Per la Malattia di Crohn sono stati identificati invece 4 loci di suscettibilità alla malattia e che correlano con la localizzazione di malattia: DRB1*07 con malattia ileale, DRB1*0103 con malattia colica, DRB1*04 e DRB3*0301 con malattia ileo-colica. Numerosi studi sono tuttavia ancora necessari prima che l’HLA possa essere considerato un marcatore diagnostico e prognostico applicabile nella pratica clinica.

La tipizzazione HLA è indicata inoltre nei seguenti casi:

In coppie con Abortività Ripetuta consente una fine interpretazione immunologica del fenomeno abortivo, attraverso la valutazione del grado di condivisione degli aplotipi HLA tra le coppie di partners a rischio. Determinazione di eventuale incompatibilità genetica tra partners o tra madre e prodotto del concepimento, nei casi di sterilità ed infertilità di coppia che non siano riconducibili ad alcuna causa organica.

Markers farmacogenetici nella terapia antitumorale

PATOLOGIE CARDIOVACOLARI (Trombofilia ereditaria)

Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alle trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue (anche in piccole quantità) si coagula all'interno di un vaso sanguigno, aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.

Lo studio delle varianti genetiche di questi tre geni è indicata in:

• Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa;
• Donne che intendono assumere contraccettivi orali;
• Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza;
• Donne con poliabortività;
• Donne con precedente figlio con DTN (difetto tubo neurale);
• Gestanti con IUGR, tromboflebite o trombosi placentare;
• Soggetti diabetici.

Di seguito è disponibile  l'elenco della analisi eseguite presso il nostro laboratorio, prescrivibili con il SSN.

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ANTICORPI ANTI-CITRULLINA(ANTI-CCP)

L’Artrite Reumatoide è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata dall’infiammazione dei tessuti articolari; ad andamento cronico e progressivo, dolorosa ed invalidante.
L’esordio ed il decorso sono variabili, infatti si può presentare in forma acuta e a rapida progressione oppure in forma a lenta evoluzione.
Nonostante le sedi colpite siano prevalentemente quelle articolari, spesso può interessare altri organi ed apparati (rene, cuore, polmone, occhio, cute..).
L’eziopatogenesi dell’Artrite Reumatoide non è ancora ben chiarita; una delle ipotesi, tra le più accreditate, è quella che fa riferimento ad un evento scatenante che in un soggetto geneticamente predisposto porta ad una attivazione e perturbazione del sistema immunitario.
Tra gli eventi scatenanti si è parlato molto della possibilità che infezioni virali, soprattutto sostenute da alcuni Herpes Virus (Citomegalovirus ed Epstein-Barr Virus), siano alla base dell’attivazione anomala del sistema immunitario che porta all’instaurarsi della patologia autoimmune. A sostegno di questa tesi alcune considerazioni epidemiologiche (da circa un secolo comportamento simile ad una malattia infettiva in fase di decremento) e il fatto che nei linfociti T del liquido sinoviale di soggetti con Artrite Reumatoide frequentemente si ritrovano segni indiretti di infezione da questi virus.
Sono state individuate alcune associazioni genetiche del sistema HLA che ricorrono nei pazienti affetti da Artrite Reumatoide ad esempio HLA-DR4 nei soggetti di razza bianca, HLA DR1 nelle popolazioni non caucasiche o la predisposizione genetica all’Artrite Reumatoide dovuta agli alleli HLADRB1 (epitopi condivisi).
Si può affermare, al di là delle argomentazioni speculative e delle diverse interpretazioni di evidenze scientifiche, che la genesi della malattia è multifattoriale e una volta che il sistema immunitario viene attivato, scattano tutti i meccanismi del processo infiammatorio che si automantiene.

LA MALATTIA

Le modalità di esordio dell’Artrite Reumatoide sono molto diverse da soggetto a soggetto. Generalmente si tratta di una modalità lenta e graduale con sintomi aspecifici (malessere diffuso,astenia, febbricola, dolori articolari) che, con l’andare del tempo diventano sintomi più definiti come rigidità mattutina, dolori e tumefazioni articolari. Il coinvolgimento articolare, in genere simmetrico e bilaterale (artrite poliarticolare), più raramente mono-oligoarticolare, con segni precoci di flogosi è la manifestazione clinica dominante che indirizza la diagnosi di Artrite Reumatoide. Le caratteristiche tipiche dell’Artrite Reumatoide nella forma poliarticolare sono la distribuzione simmetrica ad andamento progressivo e centripeto, infatti le articolazioni distali sono colpite prima di quelle prossimali. Le articolazioni più colpite sono quelle delle mani e dei polsi (metacarpofalangee ed interfalangee) e via via quelle dei piedi, delle ginocchia, dei gomiti, delle spalle…Le manifestazioni principali sono:
• il dolore, che è presente a riposo;
• la tumefazione articolare dovuta al versamento intrarticolare, all’ipertrofia ed edema dei tessuti articolari;
• la rigidità articolare, soprattutto mattutina e per un periodo prolungato, fino a qualche ora;
• la limitazione funzionale
• la deformità articolare con aspetti caratteristici (mani a “colpo di vento”);
• l’anchilosi nelle fasi più avanzate.
In percentuali non trascurabili accanto a manifestazioni articolari e paraarticolari ne possono comparire altre a carico di organi ed apparati diversi da quelli articolari, comunque sempre legate ai processi reumatoidi. Le sedi più colpite  sono la cute (es.: noduli sottocutanei,e vasculite) l’apparato respiratorio (fibrosi interstiziale, noduli polmonari, pleurite) l’occhio (sclerite), l’apparato cardiovascolare (pericardite,endocardite, vizi valvolari). Possono essere colpiti anche l’apparato muscolare (miopatie), il sistema nervoso (neuropatie periferiche) ed il tessuto osseo (osteoporosi). Infine, alcune varianti cliniche si manifestano in modo peculiare ed hanno un inquadramento nosologico peculiare: pneumoconiosi ed artrite reumatoide a definire la sindrome di Caplan, neutropenia e splenomegalia con artrite reumatoide
ad identificare la sindrome di Felty, febbre intermittente, rush cutanei evanescenti, oligoartrite con iperferritinemia a tracciare i contorni della malattia di Still dell’adulto.

IL LABORATORIO La diagnosi di Artrite

Reumatoide in presenza di malattia conclamata non è particolarmente difficoltosa, mentre all’esordio occorre particolare cautela: un aiuto nella definizione diagnostica di una artrite reumatoide viene dai criteri dell’ACR (American College of Rheumatology). Oltre alle tecniche di immagine è utile anche prendere in considerazione test di laboratorio per una diagnosi differenziale con altre patologie reumatiche. La  diagnostica di laboratorio offre numerosi test che possono essere di grande aiuto nel monitorare uno stato infiammatorio e la sua evoluzione, test che tuttavia peccano di un certo grado di aspecificità. Accanto agli esami tradizionali, recentemente sono stati resi disponibili indagini biochimiche che offrono elevati gradi di sensibilità e specificità per supportare la diagnosi di Artrite Reumatoide. L’anticorpo anti-citrullina inserito recentemente nei test convenzionati con il S.S.N. L’anticopro anti-citrullina o anti-CCP (peptide ciclico citrullinato) è un anticorpo che si lega ad un aminoacido modificato, la citrullina, che deriva dalla deaminazione dell’aminoacido naturale Arginina. Sebbene si conosca ancora poco circa il ruolo dell’anti-CCP nella patogenesi dell’Artrite Reumatoide, tali anticorpi sono frequentemente dimostrabili nei pazienti con Artrite Reumatoide. Uno studio, recentemente pubblicato, ha messo a confronto il Fattore Reumatoide e gli anti-Citrullina come marcatori di Artrite Reumatoide, i dati indicano che sebbene la sensibilità sia circa la stessa, intorno al 70%, la specificità degli anti-CCP è significativamente più alta, oltre il 90%. Pertanto gli anti-citrullina sembrano essere un potente mezzo a disposizione del clinico che deve poter discriminare tra un soggetto con Artrite Reumatoide, spesso senza sintomi specifici, e la popolazione normale o altre forme artritiche o altre malattie reumatiche o diverse condizioni infiammatorie.
Dal momento che gli anti-citrullina sembra siano rilevabili molto prima del Fattore Reumatoide, è possibile che si debba perfino riconsiderare le linee guida classificative dell’Artrite Reumatoide (vedi box). Infatti uno dei criteri tradizionali è la presenza nel siero di RF. Inoltre gli anti-citrullina, si  comportano  come marcatori precoci di malattia infatti sono dimostrabili in pazienti che lamentano sintomi da pochi mesi. La medicina di laboratorio mette a disposizione un dosaggio immunoenzimatico delle IgG specifiche per il peptide citrullinato.
I risultati possono essere espressi in modo QUALITATIVO
- Negativo
- Dubbio
- Positivo
oppure in maniera QUANTITATIVA facendo riferimento ad una curva standard che esprime valori in Unità/ml (U/ml). E’ opportuno ricordare che la misurazione riguarda un’attività anticorpale e non una concentrazione; attività che dipende da diversi fattori, come ad esempio l’avidità degli anticorpi.
I valori di riferimento sono:
< 5 U/ml NEGATIVO
> 5 U/ml POSITIVO
Il Fattore Reumatoide (RF)
Il fattore reumatoide, a buona ragione può essere considerato un autoanticorpo, infatti si tratta di un anticorpo, generalmente IgM (raramente di IgG) che è diretto contro gli antigeni della regione Fc degli anticorpi umani.
Erroneamente la presenza nel siero del Fattore Reumatoide, che è trovato mediamente nel 70% dei soggetti con Artrite Reumatoide, viene considerata indicatrice della malattia.
E’ necessario ricordare che il Fattore Reumatoide è un marcatore aspecifico, infatti è frequentemente riscontrabile anche in altre condizioni patologiche: ad esempio nelle infezioni, sia virali che batteriche, oppure in corso di malattie infiammatorie, di malattie autoimmuni sistemiche e a basso titolo anche nei soggetti normali (soprattutto negli anziani).La determinazione del Fattore Reumatoide nel monitoraggio della malattia non appare utile. Il Fattore Reumatoide viene determinato quantitativamente, i valori di riferimento sono:
Normalità fino a 20 IU/ml

La Reazione di Waaler-Rose è basata sul principio che il Fattore Reumatoide eventualmente presente nel siero è in grado di agglutinare particelle sensibilizzate con immunoglobuline. La positività viene espressa come l’ultima diluizione in grado di agglutinare le particelle sensibilizzate ed è un indice di presenza di Fattore Reumatoide nel siero.

L’anticorpo anti-cheratina (AKA)
Gli anticorpi anti-Cheratina sono autoanticorpi diretti contro un filamento citocheratinico, rilevabili mediante tecniche di immunofluorescenza. Sono da sempre considerati abbastanza specifici per l’Artrite Reumatoide ma sono riscontrabili in circa il 40% dei pazienti, sia in presenza che in assenza di Fattore Reumatoide. Inoltre i soggetti AKA positivi presentano spesso alti livelli di Immunocomplessi Circolanti (CIC) e sembra che la presenza di anticorpi anti-cheratina sia associata alle forme gravi di Artrite Reumatoide. Nell’ambito dell’identificazione degli autoanticorpi bisogna menzionare:
- gli anticorpi anti-RANA (Rheumatoid Arthritis Nuclear Associated Antigen) che sono presenti in circa il 70-90% dei casi di Artrite Reumatoide e sono rivelabili in circa il 30% dei pazienti con altre patologie artritiche.
- gli anticorpi anti-nucleo (ANA) che sono dimostrabili nel siero di circa il 50% dei soggetti con AR. atrite Reumatoide è fondamentalmente basata sull’utilizzo di farmaci analgesici ed antinfiammatori (steroidei e non steroidei) e dei cosiddetti “farmaci di fondo” DMARDs – Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs. In questa categoria rientrano anche farmaci noti da tempo e nati per curare altri tipi di patologia [come il metrotrexate (antitumorale), idrossiclorochina (antimalarico)] che si sono rivelati dei validi antireumatici e più di recente l’introduzione di agenti biologici come gli antagonisti del TNFa ha  aperto nuove e reali prospettive terapeutiche di una malattia ancora fortemente invalidante.
- gli anticorpi anti-fattori perinucleari.
Altri test di laboratorio
Dal momento che l’Artrite Reumatoide presenta una forte componente flogistica, i test biochimici della fase acuta possono essere utilizzati quali marcatori aspecifici della malattia reumatica.
Proteina C reattiva, VES, Ipergammaglobulinemia possono essere utilizzati per verificare lo stato e l’andamento del processo infiammatorio. Alcune alterazioni ematiche, come lo stato anemico con riduzione della sideremia, aumento della ferritina, neutrofilia e trombocitopenia, pur non essendo specifiche per la malattitia artritica possono essere d’aiuto nel commpletare un quadro fisiopatologico.

CRITERI DI DIAGNOSI DI ARTRITE REUMATOIDE

American College of Rheumatology 1987
• Rigidità mattutina articolare e/o periarticolare che duraalmeno 1 ora
• Artrite di tre o più sedi articolari
• Artrite alle articolazioni delle mani
• Simmetria dell’artrite
• Noduli reumatoidi o noduli sottocutanei nelle areeperiarticolari, juxtarticolari o in superfici sottopostea pressioni
• Innalzati livelli di Fattore Reumatoide nel siero
• Alterazioni (erosioni/decalcificazioni) rilevabil radiologicamente all’articolazione della mano o del polso
La diagnosi di Artrite Reumatoide viene posta quando un paziente presenta almeno quattro dei sette criteri elencati, oppure quando i criteri dall’uno al quattro sono presenti per almeno sei settimane.

BI-Test SCREENING PRENATALE

BI-TEST ha il vantaggio di poter essere eseguito più precocemente tra la 10^ e la 12^ settimana di amenorrea. Il risultato dipende dalla analisi dell'età materna rapportata al dosaggio di due ormoni
L'ULTRASCREEN è una evoluzione del bi-test. L'associazione infatti del bi-test con una ecografia genetica (la translucenza nucale).
Il TRI-TEST è uno dei primi e più importanti test di screening. Introdotto negli anni Ottanta si esegue tra la 15^ settimana compiuta di amenorrea e non dopo il compimento della 18^; si basa sull'analisi computerizzata di 4 elementi. Individua il 70% dei bambini affetti da Trisomia 21 ed ha un 5% circa di falsi positivi, cioè di risposte allarmanti ma non veritiere. Consente di individuare feti affetti da Sindrome di Down ma anche da Sindrome di Edwards e Spina Bifida.  Attenzione: questo test è scarsamente attendibile in caso di gravidanza gemellare e diabete materno.

Stomaco infiammato ?
Fai il Calprest

Un nuovo strumento diagnostico per le MICI (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali) e cancro colonrettale.
Calprest ® fornisce un alto valore predittivo e sensibilità elevata nella diagnosi delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali.
Calprest® è un test non invasivo per la determinazione della calprotectina nelle feci.
La metodica è consigliata per lo screening ed il monitoraggio dei soggetti ad alto rischio per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) ed il cancro colonrettale.